Francesc Homs, presidente de C2G, introdujo el Open Day glosando la figura del conferenciante invitado, Manuel Esteller, que cuenta con una larga trayectoria investigadora, con más de 600 artículos científicos publicados y numerosos premios recibidos.

Esteller ha sido  director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (de 2008 a 2019).  Actualmente es director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de investigación de ICREA y catedrático de Genética en la Facultad de Medicina de la UB, así como presidente de la Epigenetics Society cuyo campo de estudio son los mecanismos epigenéticos y su relación con las enfermedades humanas.

Antes de dar paso a la masterclass, Francesc Homs  cedió la palabra a Fernando Salazar, presidente de CESCE,  que ofreció un breve perfil de su compañía.

El acto se desarrolló en la casa-laberinto del escultor Xavier Corberó, un edificio lleno de espacios sugerentes que el artista construyó para acoger su obra. Al final de la masterclass, los asistentes pudieron disfrutar de una visita guiada al singular inmueble.


¿QUÉ ES LA EPIGENÉTICA?

Manuel Esteller empezó su exposición explicando los principios básicos de la genética con las aportaciones de Mendel y Lamarck. Este último fue el primero en explicar la posibilidad de heredar caracteres adquiridos (es decir, la posibilidad de que aquello que podamos hacer en la vida pueda ser transmitido a la próxima generación), teoría que fue confirmada y matizada en el siglo XX por el biólogo inglés Waddington. 

Hoy sabemos, por tanto, que no sólo podemos pasar los genes a nuestros hijos, sino también las modificaciones químicas que han podido alterar nuestros genes a lo largo de la vida. En resumen, según Esteller, “somos más que nuestros genes”. 

La oveja Dolly, la primera clonada, tenía el mismo ADN que su madre, pero presentó obesidad artrosis y diabetes, rasgos que su madre no poseía. En el laboratorio transmitieron correctamente su ADN, pero no las marcas químicas que lo controlan. Esto último es lo que se conoce como epigenética (lo que está encima de la genética). En un símil, si el ADN fuera una simple secuencia de letras, la epigenética sería un texto con palabras, puntuación, ortografía, etc.

A lo largo de la vida el ADN no cambia pero sí lo hace la epigenética. Cambios en la dieta por ejemplo  pueden modificar los genes.


Las células de todos los tejidos de un cuerpo humano tienen el mismo ADN. No obstante la epigenética de cada tejido es distinta. Esto da también distinta identidad a células de los diversos tejidos del organismo. Es algo parecido a lo que ocurre con una persona que, siendo siempre la misma, se pone diversos tipos de ropa en función de cada situación. 

En un símil, si el ADN fuera una simple secuencia de letras, la epigenética sería un texto con palabras, puntuación, ortografía, etc.

Del mismo modo, las células pueden cambiar también su atuendo (es decir su epigenética). Este es un recurso que las células usan para adaptarse a diferentes circunstancias y conseguir objetivos. Un ejemplo de ello se puede observar en el cáncer: las células cancerosas lo usan para disimular su presencia y así crecer dentro del organismo.

Manuel Esteller mostró ejemplos de tumores cancerígenos en el organismo humano que, para escapar de la quimioterapia, se “disfrazan” con una epigenética distinta. Así consiguen hacerse “invisibles” al fármaco. Este comportamiento es similar a la resistencia que manifiestan las bacterias a los antibióticos. 

VENTAJAS DE CONOCER LA EPIGENÉTICA

A continuación, Manuel Esteller focalizó su explicación en el ojo humano donde cada parte (retina, iris, esclera) posee una epigenética distinta y las enfermedades de cada una de estas partes están asociadas a cambios epigenéticos. Hoy en día existen fármacos contra la ceguera asociada a la diabetes que inciden en estos cambios.

Genéticamente, los humanos compartimos con los chimpancés un 99,9% del genoma. ¿Por qué hay entonces tantas diferencias entre nosotros? La razón es que a nivel epigenético la identidad entre ambos es algo menor: 90%. Las diferencias epigenéticas entre chimpancés y humanos es del 10%. A modo de ejemplo, el chimpancés tiene “inactivados” los genes del habla, pero tiene “activados” unos receptores de olor que los humanos no usan. Este 10% es significativo.

Manuel Esteller se refirió a  los gemelos idénticos (monocigóticos) que tienen un mismo ADN pero que, sin embargo, a lo largo de la vida manifiestan características diversas. Esto se explica por las diferencias que se dan en el “control” de ese material genético. 

Dos gemelas idénticas pueden compartir un gen que las predispone al cáncer de mama (con un riesgo muy elevado) pero en una la enfermedad se manifiesta a los 30 años y en la otra a los 70. Esto se explica por su distinta epigenética. Realizando una foto molecular al epigenoma de cada una de ellas se puede detectar anticipadamente la aparición del tumor maligno.


Conocer la epigenética humana aporta un conocimiento valioso sobre la posible incidencia de enfermedades como el Parkinson o la diabetes, o incluso sobre los efectos de las infecciones en distintas poblaciones. 

MEDICINA PERSONALIZADA DEL CÁNCER

Manuel Esteller indicó que el cáncer es una enfermedad compleja donde concurren diversos factores: mutaciones genéticas, cambios epigenéticos, etc. El cáncer es capaz de inactivar genes que protegen el organismo de los tumores y así puede proliferar. Por ejemplo, inactivando los genes que impiden que crezcan vasos sanguíneos un tumor puede recibir más sangre y crecer más.

Todo este conocimiento puede ser usado en nuevos planteamientos terapéuticos. En este sentido,  “la gran esperanza es la medicina personalizada del cáncer”, afirmó el científico. Ya no se trataría de dar al paciente un fármaco para matar todas las células que proliferan sin control, “sino un fármaco específico para luchar contra las alteraciones que un tumor determinado presenta”.

Hoy en día la medicina personalizada representa un 25% de los tratamientos oncológicos, pero hace pocas décadas solo llegaban al 1%. En 10 años se podría llegar al 50% de este tipo de tratamientos cuya base no es otra que “encontrar el punto débil del tumor y atacarlo”.

La medicina personalizada del cáncer se ve beneficiada por la biocomputación y por el conocimiento genómico del tumor. De alguna forma, esta medicina  obtiene “huellas dactilares moleculares” y con este información se puede preparar el fármaco adecuado. Esto evita además los efectos asociados a los tratamientos oncológicos convencionales.

hoy en día la medicina personalizada representa un 25% de los tratamientos oncológicos, pero hace pocas décadas solo llegaban al 1%.

Uno de los problemas más importantes del cáncer, como proceso evolutivo que es, es su “adaptación” a los fármacos, es decir “aprende” a resistirlos. Afortunadamente, al centrar su energía en esa adaptación, el tumor “descuida” otras partes y entonces se genera “un punto débil” en el que es posible intervenir. Se trata de un fármaco “para ese momento concreto de la vida del tumor”. La medicina personalizada o de precisión contra el cáncer opera de este modo.

Un instrumento muy importante para el diagnóstico es la biopsia líquida, que permite de forma muy rápida detectar la presencia precoz del cáncer sin necesidad de realizar grandes pruebas. Una vez se sabe que hay un tumor, el denominado epigenetic profiling, permite perfilar su identidad y actuar haciendo la curación más probable, incluso en casos muy graves.

FÁRMACOS EPIGENÉTICOS MÁS ALLÁ DEL CANCER 

Una parte de nuestro genoma origina genes y proteínas, pero hay otra parte que origina moléculas reguladoras que tienen funciones muy importantes como, por ejemplo, permitir el crecimiento de algunos órganos vitales o la activación del cromosoma X. 

Los fármacos epigenéticos están siendo validados. Hoy ya existen 9 de ellos aprobados en el mundo para su uso clínico (en leucemia, linfoma y sarcoma). Son excelentes por su efectividad y también por su baja toxicidad. No suponen un shock como la quimioterapia y se administran en dosis bajas durante un tiempo extendido. 


Más allá del cáncer también existen más posibilidades para los fármacos epigenéticos en otras aplicaciones, incluyendo las enfermedades raras. Una de ellas es el síndrome de Rett, que se ha observado en niñas que presentan cierta incapacidad neurológica debida a  problemas en neurotransmisores causados por la mutación de un gen. 

Los fármacos epigenéticos están siendo validados. hoy ya existen 9 de ellos aprobados en el mundo para su uso clínico

En este caso las niñas presentaban un defecto en la dopamina  (un neurotransmisor) al igual que sucede en el Parkinson y, por tanto, se les dio un fármaco similar al que se administra en Parkinson. De este modo se logró reducir las incapacidades que las niñas manifestaban.

Según Manuel Esteller las denominadas enfermedades raras no lo son tanto ya que, desde el punto de vista de quien las padece, son enfermedades principales. Por otra parte, existen muchísimos síndromes de origen genético que pueden ser tratados de forma eficiente.

DEMENCIAS, COVID-19, Y TERAPIAS CELULARES

Si hay un órgano humano que experimenta un importante cambio epigenético a lo largo de la vida es el cerebro. La epigenética es responsable de que nuestros genes vayan “aprendiendo”. El aprendizaje esencial (las marcas químicas en el cerebro que deja ese aprendizaje) se produce entre los 0 y los 16 años. A partir de los 65 ese conocimiento empieza a desaparecer (también es un cambio epigenético). Esto puede ocurrir muy lentamente o de forma drástica. En este último caso se habla de neurodegeneración.

Los fármacos epigenéticos para el Alzheimer, por ejemplo, todavía no existen. De momento, solo hay algunos fármacos que hacen más lenta su progresión. Por esta razón es muy importante saber qué ocurre a nivel molecular en esta enfermedad, porque se sabe seguro que se dan alternaciones epigenéticas. Manuel Esteller no descarta que algunos observaciones epigenéticas para la oncología sirvan para la neurología.

El componente epigenético está en todas las enfermedades. En el caso del virus que ocasiona el Covid-19 modifica el genoma y también el epigenoma. Sería como un malware, según Esteller. 

Hay un enigma todavía por resolver: por qué del conjunto de las personas infectadas (que son muchísimas) solo una minoría presenta una afectación grave.

Manuel Esteller no descarta que algunas observaciones epigenéticas para la oncología sirvan para la neurología

Tras estudiar centenares de casos el equipo de investigación de Manuel Esteller encontró que, en personas con síntomas graves de Covid-19, se producía una respuesta inmune “demasiado fuerte” . Esta propia reacción es la que provocaba la sintomatología que padecían: tenían los pulmones superinflamados porque se había producido una “expresión excesiva de los genes de la inflamación”. Con ello ya se dispone de un marcador que permite prever qué personas tienen posibilidades de experimentar síntomas graves ante el Covid-19.

Manuel Esteller aseguró que “la epigenética también participa en la predicción de la respuesta a la inmunoterapia, que es la otra gran revolución en oncología junto a la medicina personalizada”. Por definición, la inmunoterapia es un tipo de tratamiento contra el cáncer que estimula las defensas naturales del organismo.

 El equipo de Esteller ha establecido una “firma molecular” que permite predecir si un paciente va a responder o no a la inmunoterapia. El científico también se refirió a  la medicina celular. El cambio radical que esta supone es que, en vez de dar fármacos al paciente, se le administran células que realizan determinadas funciones. Estas células se modifican epigenéticamente en laboratorio y se introducen en el cuerpo para que luchen contra una leucemia.

Existen todavía algunos problemas con esta terapia (no funciona siempre y el coste es elevado). Lo importante es identificar a priori en qué casos el tratamiento va a ser efectivo.

Manuel Esteller concluyó su masterclass anunciado que la epigenética aplicada también podría intervenir en la ralentización del proceso de envejecimiento. 

PREGUNTAS Y RESPUESTAS

Manuel Esteller reveló, en la sesión de preguntas y respuestas, que algunos países pequeños y con mucha capacidad económica han creado bases de datos con los genomas de la población. Pero este paso no se ha generalizado todavía en el resto del mundo. 

Este tipo de recopilación de datos puede generar problemas éticos en la medida que invada la privacidad o que se utilice para actos discriminatorios. En este terreno la justicia ya ha intervenido en algunos países para frenar posibles abusos.

Esteller explicó los orígenes de las alteraciones epigenéticas más importantes. Estos se encuentran principalmente en: tabaco, radiación ionizante y solar, alcohol y alimentación.

También clarificó la necesidad de investigar más en el terreno genómico para conseguir beneficios para la salud, siempre con el necesario contrapunto de las agencias y comités reguladores para evitar los malos usos. 

En este sentido, señaló la importancia de identificar correctamente los objetivos y recordó que algunos pasos que se han dado, como cambiar el ADN de una persona, han suscitado polémica, pero a la vez han facilitado la curación de una enfermedad altamente mortal como la leucemia. 

Asimismo, destacó el papel de la biocomputación y de la inteligencia artificial, que son esenciales en la obtención de resultados clave sobre la genética y  la epigenética.